+7 (985) 440-10-02

О ПРОБЛЕМЕ

ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА ТУБЕРКУЛЕЗНУЮ ИНФЕКЦИЮ

Эффект, который окажет возбудитель туберкулеза на организм, зависит от ответа иммунной системы организма при инфицировании Mycobacterium tuberculosis. У некоторых, но далеко не у всех, инфицированных лиц сразу же развивается активная форма инфекции. При первом попадании Mycobacterium tuberculosis в организм бактерии поглощаются макрофагами. Бактерии распознаются различными рецепторами, расположенными на поверхности фагоцитов. Среди рецепторов  фагоцитов, отвечающих за распознавание чужеродных бактерий, можно отметить рецептор комплемента 1 (CR1), рецептор комплемента 3 (CR3), рецептор комплемента 4 (CR4), маннозный рецептор и скaвенджер-рецептор класса А. Фагоцитарный ответ организма на патоген отличается в зависимости от того, каким рецептором был распознан патоген. В случае, когда M. tuberculosis связывается с CR1-рецептором, бактерии имеют больше шансов на выживание, чем при распознавании CR3- или CR4-рецепторами фагоцитов. Микобактерии туберкулеза, которые поглощены макрофагами и предназначены для распознавания сурфактантным белком А, имеют  повышенную способность к подавлению активности промежуточных азотистых продуктов. Промежуточные азотистые продукты являются одним из множества важных механизмов уничтожения бактерий, внедряющихся в организм (van Crevel et al., 2002).

Toll-подобные рецепторы также принимают участие в распознавании и поглощении M.tuberculosis макрофагами. Распознавание макрофагами происходит путем узнавания компонента клеточной стенки микобактерий липоарабиноманнана. Toll-подобный рецептор-2 (TRL 2) играет важную роль в осуществлении врожденного иммунного ответа путем активации определенных факторов транскрипции и сигнальных защитных систем и реакций. Активация макрофагов toll-подобными рецепторами приводит к выработке цитокинов, которые играют важную роль в формировании гранулем. Гранулема представляет собой клеточную структуру, состоящую из макрофагов, лимфоцитов и дендритных клеток. Образование гранулемы является характерным иммунным ответом на M. tuberculosis. Функция гранулемы заключается в сдерживании бактерий и локализации очага инфекции путем активации дополнительных макрофагов и т-клеток с целью предотвращения размножения и распространения возбудителя по организму (Schluger et al. 1998). Toll-подобные рецепторы играют важную роль в этом процессе, поскольку они необходимы для активации иммунного ответа. Макрофаги пытаются бороться против Mycobacterium tuberculosis различными способами, включая активные кислород-содержащие молекулы, активные промежуточные азотистые продукты, расщепление фагосомами-лизосомами и апоптоз (van Crevel et al., 2002).

Еще два типа иммунных т-клеток – CD4+ and CD8+ – принимают участие в иммунном ответе на туберкулезную инфекцию. Проведенные ранее исследования показали, что оба этих типа т-клеток играют важную роль в распознавании туберкулезной инфекции. Клетки CD4+ ответственны за распознавание инфицированных макрофагов. При обнаружении инфицированных макрофагов в организме клетки CD4+ начинают вырабатывать интерферон-гамма. Интерферон-гамма может индуцировать экспрессию кислород- и азот-содержащих промежуточных продуктов, которые уничтожают бактерии или могут привести к лизису инфицированных клеток (Pawlowski et al, 2012).
Т-лимфоциты CD8+ выполняют другую функцию при реализации иммунного ответа. Функция CD8+ Т-лимфоцитов заключается в распознавании других инфицированных клеток. Клетки CD8+ ответственны за лизис этих инфицированных клеток и выработку цитокинов (van Creval et al,. 2002).

КО-ИНФЕКЦИЯ: ТУБЕРКУЛЕЗ И ВИЧ

Из всех пациентов, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, только у 10-20% развивается активный туберкулез.  Проведённые ранее исследования показали, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией вероятность развития активного туберкулёза в 30 раз выше, чем у лиц, не инфицированных ВИЧ (Pawloski et al., 2012). Хотя туберкулез и поддается лечению, он является ведущей причиной смерти у пациентов, также инфицированных ВИЧ. Ко-инфекция ВИЧ и микобактериями туберкулеза представляет собой серьезную проблему в тех развивающихся странах, в которых большой процент населения инфицирован ВИЧ. У пациентов, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, наиболее значимым фактором риска перехода латентной формы туберкулезной инфекции в активную является наличие сопутствующего инфицирования ВИЧ (King et al., 2006). В тех регионах мира, где ВИЧ-инфекция получила эпидемическое распространение, также отмечено быстрое распространение эпидемии туберкулеза (Karim et al., 2009).

Туберкулез является одной из основных причин смертности у пациентов, инфицированных ВИЧ.
У пациентов, инфицированных ВИЧ, вероятность развития активного туберкулеза значительно выше, чем у лиц без ВИЧ-инфекции, и кроме того, у них выше риск смерти от туберкулеза (Diedrich et al., 2011). Обе этих инфекции оказывают влияние на иммунную систему организма, и одновременное инфицирование ВИЧ и микобактериями туберкулеза нарушает способность организма адеватно боротся с этими патогенами (Pawlowski et al., 2012). Во многих развивающихся странах принимаются меры, направленные на повышение доступности антиретровирусной терапии и сокращение смертности от ВИЧ-инфекции, но если не проводить адекватное лечение туберкулеза у пациентов, инфицированных обоими патогенами, то эти больные будут продолжать умирать от туберкулеза. Хотя в Соединенных Штатах Америки отмечается снижение числа случаев ко-инфекции ВИЧ и микробактериями туберкулеза с 1992 г., в других регионах мира отмечается повышение частоты ко-инфекции. В странах Центральной Африки число случаев активного туберкулеза значительно возросло вследствие распространения ВИЧ-инфекции  (King et al., 2006).

ВИЧ-инфекция приводит к уменьшению количества CD4+ Т-лимфоцитов, что значительно нарушает способность организма сопротивляться инфекциям. При инфицировании ВИЧ т-клетки не могут нормально функционировать. Нарушается их способность вырабатывать цитокины в ответ на антигены. Кроме того, т-клетки также утрачивают способность контролировать репликацию ВИЧ. При ВИЧ-инфекции также нарушается функция макрофагов, и, таким образом, отмечается подавление иммунного ответа в целом. Как обсуждалось ранее, и макрофаги, и CD4+
Т-лимфоциты играют важную роль в осуществлении нормального иммунного ответа организма на инфекцию M.tuberculosis. Возникающие в результате ВИЧ-инфекции изменения иммунной системы приводят к нарушению способности организма к формированию и организации гранулем. Гранулемы представляют собой иммунный ответ организма, направленный на сдерживание роста и размножения M. tuberculosis. При отсутствии нормальных гранулем M. tuberculosis продолжают расти и размножаться, и происходит активация туберкулезной инфекции в организме (Diedrich et al., 2011).

Нарушение формирования гранулем может приводить к активации туберкулезной инфекции, так как у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией отмечается снижение количества CD4+ клеток.
Т-лимфоцитов. CD4+ Т-лимфоциты и фактор некроза опухоли (ФНО) являются необходимыми элементами при формировании и организации гранулем. Было показано, что при ВИЧ-инфекции нарушается опосредованный ФНО ответ макрофагов на M. tuberculosis. Учитывая роль Т-лимфоцитов предполагается, что вирус иммунодефицита способствует развитию активного туберкулеза или приводит к активации латентной туберкулезной инфекции за счет уменьшения количества т-клеток внутри гранулем, что дает возможность Mycobacterium tuberculosis размножаться в организме (Schluger et al., 1998).

ВИЧ-инфекция также оказывает значительное влияние на функционирование макрофагов внутри гранулемы. Вирус иммунодефицита может нарушать функцию макрофагов в гранулеме, что делает организм более восприимчивым к инфекции. При ВИЧ-инфекции нарушается способность макрофагов уничтожать Mycobacterium tuberculosis. Особенно это важно в связи с тем, что макрофаги представляют собой основные клетки иммунной системы в легких. Апоптоз макрофагов играет важную роль в осуществлении иммунного ответа организма на инфекцию микобактериями туберкулеза. В исследованиях ex-vivo было продемонстрировано, что при ВИЧ-инфекции уменьшается ответ макрофагов на Mycobacterium tuberculosis, кроме того, инфицирование макрофагов вирусом снижает их способность к апоптозу (Diedrich et al., 2011).

Исследования также показали, что ко-инфицирование ВИЧ и микобактериями туберкулеза негативно влияет на способность иммунной системы организма бороться против ВИЧ. При туберкулезе ускоряется репликация вируса иммунодефицита в очагах туберкулезной инфекции, включая инфицированные макрофаги, поскольку M. tuberculosis обеспечивает создание благоприятной среды для ВИЧ посредством повышения экспрессии рецепторов CXCR4 и CXCR5, способствующих репликации ВИЧ. Результаты исследований также позволяют предположить, что определенные компоненты клеточной стенки M.tuberculosis могут также усиливать репликацию ВИЧ посредством активации транскрипционного каскада (Pawloski et al., 2012).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ, ОСНОВАННЫЕ НА ВЫСВОБОЖДЕНИИ ГАММА-ИНТЕРФЕРОНА

Тесты, основанные на высвобождении гамма-интерферона , представляют собой диагностические инструменты для выявления латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) .
Они являются суррогатными маркерами наличия инфекции Mycobacterium tuberculosis и указывают на имеющийся клеточный иммунный ответ на M. tuberculosis. ТВГИ не позволяют разграничить латентную туберкулезную инфекцию и активный туберкулез, и не должны использоваться для диагностики активного туберкулеза, диагноз которого устанавливается с использованием микробиологических методов. Положительный результат ТВГИ не всегда указывает на наличие активного туберкулеза, но и отрицательный результат ТВГИ может не исключать активный туберкулез у пациента.

Поскольку на результаты данных тестов  не оказывает влияния предшествующая вакцинация БЦЖ, эти тесты очень полезны для выявления латентной туберкулезной инфекции у вакцинированных БЦЖ лиц, особенно в тех случаях, когда вакцинация БЦЖ проводилась после младенческого возраста или неоднократно. В противоположность тестам на высвобождение интерферона-гамма  специфичность кожных туберкулиновых проб варьирует в зависимости от времени, когда проводилась вакцинация и ревакцинация БЦЖ.

Для того, чтобы помочь клиницистам и работникам здравоохранения разобраться в различиях политики вакцинации БЦЖ и влиянии этой процедуры на результаты кожных туберкулиновых проб в различных регионах мира, а также определить те популяции пациентов, у которых специфичность гамма-интерфероновых тестов  выше, чем кожных туберкулиновых проб, был составлен специальный “Мировой атлас политики и практики вакцинации БЦЖ” . Более того представляется (хотя это положение и подтверждено меньшим числом исследований), что на результаты тестов на высвобождение гамма-интерферона  не оказывают влияния большинство инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями (НТМ), при которых могут отмечаться ложно-положительные результаты кожных туберкулиновых проб . Кроме того, в отдельных исследованиях показано, что на результаты гамма-интерфероновых тестов  не оказывает влияния внутрипузырное введение БЦЖ, используемое для лечения рака мочевого пузыря.